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默沙东“万络”被召回 相似的关节炎类药物还安全吗?
专家呼吁:个别抗风湿药物安全性问题不应扩大化
研究显示辉瑞“西乐葆”不会引起心血管安全问题
  2004年10月25日14:53 【字号 】【留言】【论坛】【打印】【关闭
  10月1日,国际知名制药企业默沙东抗风湿药万络(药品通用名为罗非昔布)从全球市场上撤回,引发了一些专家对万络有效成分昔布类药(属COX-2抑制剂)在心血管安全性问题的关注。影响心血管安全性究竟是这一昔布类药共同存在的问题,还是个别药物自身的问题,成为医学界关注的焦点。

  “万络”引发关节炎药物安全性讨论

  今年10月1日起,默沙东公司开始在全球范围内回收治疗关节炎药物“万络”(药品通用名为罗非昔布),原因是该药会增加服用者心脏病和中风的发病几率。据介绍,回收万络的决定是基于该公司自己开展的一项中文名为“万络预防腺性息肉瘤研究”。该研究本来目的是为了观察万络是否适用于预防结肠直肠腺瘤的复发,但在这项为期三年的全新研究过程中发现,病人连续服用万络18个月后,心血管方面危险增加,这其中包括了心脏病和中风等严重疾病。不过,服用药物未达到18个月者,并没有这种危险。

  最初引起学术界对罗非昔布心血管安全性的关注,起源于2000年11月发表于英国医学杂志的名为VIGOR的罗非昔布胃肠道终点研究,该研究显示罗非昔布心血管事件的发生率显著高于萘普生(一种传统的抗炎镇痛药物)。该结果公布后,2002年6月默沙东公司更改了万络的使用说明书,按美国FDA的要求增加了“对有缺血性心脏病史者需谨慎使用”的有关说明。

  近期,默沙东公司在召回“万络”后对媒体表示,应对这种情况,默沙东本来可以采取在万络处方说明中加上新的数据,向使用者说明注意事项而继续销售。但是,因为万络并非市场上唯一可以治疗关节炎的药物,没有必要一定让万络继续存在下去。

  因为与“万络”属于同一类药物,辉瑞公司“西乐葆”在心血管安全方面的质疑声音也随着“万络”撤市同时出现了。

  针对社会各界对安全方面的质疑,辉瑞公司日前发表声明表示,辉瑞公司对于西乐葆在心血管方面的长期安全性有信心。在疼痛和关节炎治疗中,即使用药高于西乐葆推荐治疗剂量也不增加发生心脏病事件或脑中风的危险。据了解,西乐葆是该公司生产的第一个COX-2抑制剂,这类药物在缓解疼痛的同时可以避免以往的传统抗炎止痛药带来的严重的胃肠道副作用。

     “万络”(罗非昔布)与“西乐葆”(塞来昔布)

     罗非昔布从市场上撤离,是否预示着所有的昔布类治疗关节炎药物也永远从市场上消失呢?10月14日在北京召开的COX-2抑制剂心血管论坛上,来自全国60多位风湿免疫学、心血管、骨科、药理学等相关学科领域的专家,在对近五年来COX-2抑制剂心血管安全性的研究进行交流与回顾时发现,并非所有的此类药物都会增加心血管病的潜在危险。

  2000年11月后,学术界继续关注默沙东公司“万络”(罗非昔布)心血管安全性的同时,也在进行关于另一家国际制药巨头辉瑞公司的“西乐葆”(塞来昔布)的长期安全性研究。2002年发表一份名为“CLASS”的塞来昔布治疗关节炎的长期安全性研究结果,初步证实了塞来昔布的心血管安全性;此后几年的多项旨在观察COX-2抑制剂心血管安全性的研究结果均显示,塞来昔布的心血管不良事件发生率均无显著差异,而罗非昔布则显示出有增加心血管事件发生的危险。

  近几年来的多项研究进一步显示,塞来昔布不增加患者新发高血压、心梗、冠心病、形成血栓的危险,而罗非昔布导致新发上述疾病的危险显著高于塞来昔布或传统的抗炎镇痛药。最近美国FDA的一项涉及140万例服用传统抗炎镇痛药患者的研究再次证明了塞来昔布的心血管安全性。这一研究发现,在发生急性心梗和猝死危险方面,服用每天服用罗非昔布大于25毫克的患者是服用传统抗炎止痛药患者的3.15倍,而塞来昔布则与基线值相比没有差异。 

  专家探讨:两种药物何以不同?

  具有共同的COX-2抑制作用的罗非昔布和塞来昔布,各自的心血管安全性为何有所不同?在14日的论坛上有专家指出,两种药物化学结构和代谢方式的不同可能是问题的原因所在,专家同时表示,关于药物的更多作用机理,有待于学者在相关方面进行更深入的研究。

  首都医科大学金有豫教授认为,从化学结构的整体来看,塞来昔布含有磺酰胺的基本结构,而罗非昔布是呋喃酮类药物。它们具有共同的COX-2抑制作用,但在其他方面的作用和在体内的代谢却可能有所不同。其次,塞来昔布结构中的NH2-SO2-基团和罗非昔布结构中的CH3-SO2-基团的不同,也使它们对于循环系统的作用有差异。例如,塞来昔布能和碳酸酐酶结合,抑制碳酸酐酶,具有一定的利尿作用;而罗非昔布则不能抑制碳酸酐酶。另外有研究报告,罗非昔布对脂蛋白颗粒产生氧化损伤,可能引起粥样硬化,而塞来昔布有保护动脉内皮细胞的潜在作用,可以逆转动脉粥样硬化的炎症过程。 从两种昔布类药物在体内代谢途径的角度来也有不同:塞来昔布经CYP450 2C9代谢,罗非昔布通过胞质还原酶灭活。在体内,醛固酮的代谢也需要胞质还原酶。在罗非昔布存在的情况下,会竞争醛固酮的代谢酶,可使体内醛固酮增多,这也可能是罗非昔布引起血压升高的原因之一。

  风湿免疫科专家北京协和医院董怡教授表示,FDA的140万例患者服用传统抗炎止痛药的研究结果显示,消炎痛、萘普生这些传统类抗炎止痛药和罗非昔布等都会增加心梗发生的危险,而塞来昔布却不增加这一危险,这一结果令人震惊。她说,2000年以后,因为COX-2抑制剂在临床上的广泛应用,我们也逐渐对传统抗炎止痛增加了新的认识。目前所有传统抗炎止痛药物,只有小剂量阿司匹林被循证医学证实有预防心血管疾病的作用,而其他传统抗炎止痛药都没有循证医学的证据提示它们对心血管有任何保护作用,包括萘普生。塞来昔布的作用除了我们目前了解的机制外,还可能存在哪些其他机制?期待将来能在这方面进行更深入的研究。

  界定药物毒副作用要遵从循证医学

  在论坛讨论过程中,与会专家就COX-2抑制剂的安全性问题纷纷表达自己的看法。专家们肯定了COX-2抑制剂卓越的胃肠道安全性,并普遍认为个别COX-2抑制剂的心血管安全性问题不应扩大化,在临床上应用抗炎镇痛药物时,不可因噎废食,对于医学未证明未有心血管安全性影响的其他昔布类药物仍可以使用,同时应注意加强对药物的研究和观察。

  上海复旦大学中山医院心内科诸骏仁教授认为,对于目前的两种昔布类药物,不能因为其中一种会增加心血管事件的发生危险,就扩大推论到另一种,因为没有循证医学的支持。 他说,我们平时说某一类药物,是基于它们某一方面的疗效是类似的,一般认为有“类效应”。例如抗炎镇痛药共同的药理作用是抗炎镇痛,但在这个作用以外的其他方面就不尽相同。举一个心血管领域的例子:2001年的“拜斯亭(西立伐他汀)撤市”事件,是不是所有他汀类都有相同的毒副作用?事实上,临床实践证实并非如此。这就要求我们注意区分同一类药中,什么药在某一方面有问题,什么药物没有问题,但这些都必须有循证医学的证据。对于COX-2抑制剂的目前状况来说,就是罗非昔布已经存在问题并被证实有心血管损害作用,而塞来昔布没有这方面的证据,因此这两种昔布类药物不能混为一谈。 (人民网北京10月24日讯 记者王素涛综合报道)

(责任编辑:康健)
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