氯喹、羟氯喹的前生与今世

刚刚发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》，抗病毒治疗措施中，正式推荐了磷酸氯喹，500mg，2次/日，疗程不超过10天。

请注意，这是抗病毒治疗，而不是预防病毒感染。

钟南山对磷酸氯喹治疗新冠肺炎的评价是：谈不上特效药，但应该是有些帮助。它首先是一个老药，总的来说，短期内使用符合规定的剂量，没有太大的副作用。

既然氯喹是一个老药，那它是治疗什么疾病的？目前是否还在使用？

1820年，法国药学家从金鸡纳树皮中成功提炼出历史上最早的抗疟疾药——奎宁。

1934年，德国科学家化学合成了与天然奎宁结构相近的药物，命名为氯喹，用于治疗疟疾，相比奎宁，更加安全有效。

氯喹并不能直接杀死疟原虫（疟疾的病原体），但氯喹能插入到疟原虫DNA的双螺旋两股之间，与DNA形成复合物，从而阻止DNA的复制与RNA转录，从而干扰疟原虫的繁殖。

也就是说，虽然氯喹不能直接杀死疟原虫，但它能阻止疟原虫繁殖产生后代，等于变相消灭疟疾。

由于疟原虫是在红细胞内增殖的，氯喹只对红细胞内的疟原虫有效，对红细胞外的无效，所以不能阻止疟疾的复发和传播，也没有预防作用。

氯喹主要从肝脏代谢，排泄缓慢，作用持久。但它的副作用比较大，主要是胃肠道反应，比如食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等，最严重的是对角膜及视网膜有损害。

由于那个年代没有对药物的安全性进行试验，当时氯喹的使用剂量过大，所以许多患者出现严重的药物不良反应，甚至部分病人出现失明。

1944年，科学家在氯喹的基础上研究出一种新型抗疟疾药——羟氯喹。羟氯喹的治疗效果与氯喹一样，但毒性仅为氯喹的一半。羟氯喹跟氯喹的区别在于用羟乙基替代了氯喹中的一个乙基，正是因为这一小小的不同，使羟氯喹在人体胃肠道吸收更快，体内分布更广。

不过，羟氯喹治疗疟疾也只是“风光”了20年，到上世纪60年代，一部分恶性疟疾的疟原虫逐渐对其产生了抗药性，抗氯喹的恶性疟疾在东南亚严重扩散。1964年，越南政府向中国请求帮助。于是，就有了现在国人家喻户晓的屠呦呦的青蒿素。

此后，羟氯喹的抗疟疾作用逐渐被青蒿素等药物取代。不过，后来又发现羟氯喹还有抗炎和抗免疫作用，这些功能又使其焕发了“二次青春”，并一直沿用至今。

羟氯喹的今世

羟氯喹可以调节免疫功能，抗炎症、抗血栓，目前主要用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征等自身免疫性疾病等的治疗。

一

系统性红斑狼疮（SLE）

系统性红斑狼疮名字中包含两个关键词：系统性，狼疮。

所谓的系统性，就是全身性疾病，无论哪个器官都可能受损害。其它疾病的病名中如果有“系统性”三个字也是这个意思。

1828年，法国的一个皮肤科医生首先报道了一个患者面部出现像狼咬过后的不规则红斑，红斑呈水肿性，中间凹陷，边缘突起。于是把这种病命名为“红斑狼疮”，后来发现，这种病不但损伤皮肤，也损伤许多器官，不过以“狼疮”命名，说明这个疾病皮肤损害是一个特征。

系统性红斑狼疮是最常见、最经典的自身免疫性疾病，差不多所有的病人都会出现肾损伤，大部分患者是因为出现了肾脏症状比如蛋白尿才就医，进一步检查发现原来是狼疮。而且狼疮患者大多死于肾脏衰竭，所以说系统性红斑狼疮几乎成了肾内科的疾病，习惯上我们将狼疮的症状分为肾脏症状和肾外症状。

系统性红斑狼疮多见于年轻女性，男女之比为1:7～9，发病年龄以20～40岁最多，幼儿或老人也可发病。主要表现为：

肾外症状

1、全身表现：早期表现为非特异的全身症状，比如发热，尤以低热常见，全身不适，乏力，体重减轻等，感染、日晒、使用某些药物、精神创伤后可诱发或加重。

2、皮肤和粘膜：典型的皮肤改变为两侧面颊对称性的面部红斑，通过鼻梁相连，如同一只蝴蝶覆盖在上面，故称“蝶形红斑”。不典型的皮肤改变有光过敏、口腔溃疡、皮肤血管炎（紫癜）、色素改变（沉着或脱失）、网状青斑、荨麻疹样皮疹等，少见的还有大疱性红斑狼疮。

3、骨骼关节：关节症状也是系统性红斑狼疮常见的症状，据统计，90%以上的患者都有关节的肿痛。其他关节症状有关节炎、关节畸形、肌痛、肌无力、骨质疏松等。最常受损的关节是手近端指间关节，膝、足、髁、腕关节也可累及，关节肿痛多呈对称性。一些患者误认为是类风湿或者风湿性关节炎。

4、造血系统：几乎所有的患者都会出现血液系统异常，最常见的是贫血，发生率约80%，其次是白细胞减少、血小板减少、凝血异常等。

5、消化系统：一部分患者出现胃肠道症状，比如上消化道出血、便血、腹水、麻痹性肠梗阻等。出现肝损害者还表现为肝肿大、黄疸、肝功能异常等。

6、其它系统：心肌炎、心包炎、慢性心衰；胸膜炎、胸腔积液、间质性肺炎；抽搐、脑炎等；干燥综合症等。

氯喹、羟氯喹的前生与今世

肾脏损害

绝大部分系统性红斑狼疮都会损害肾脏，主要表现为蛋白尿、血尿、高血压，严重者出现肾病综合征，表现为大量蛋白尿（尿蛋白定量≥3.5g/d）、低蛋白水肿，伴程度不等的腹水、胸水和心包积液等。早期肾功能正常，严重者很快发展为慢性肾衰竭至尿毒症。

除了上述临床表现外，化验检查可见抗dsDNA阳性、抗Sm抗体阳性、补体低，肾穿肾脏病理都有改变。

羟氯喹可作为SLE患者的基础用药，在无禁忌证的情况下，可以长期使用。

羟氯喹可减轻SLE患者的器官损害风险和疾病活动度，降低SLE患者的死亡率，延长生存期，并且可能呈时间依赖性，即使用羟氯喹的时间越长，患者病死率越低。

妊娠期患者使用羟氯喹对胎儿是安全的对新生儿没有不良影响。

羟氯喹的初始剂量建议为400mg/天 ，持续3～6 个月或以上。此后进入维持治疗期，可适当减少剂量。

一项大型临床研究发现，羟氯喹的平均使用喹剂量为271mg ，平均疗程达到了 40 个月。

另一项研究发现，未出现肾脏损害的患者，羟氯喹的平均使用剂量为384mg ，而出现肾脏损害患者的平均剂量为331mg。

二

类风湿性关节炎

类风湿性关节炎是一个累及周围关节为主的系统性炎症性自身免疫疾病，主要表现为小关节（比如说手指关节）损伤为主，对称性、持续性、进行性关节炎。约80%患者35～50岁发病，多见于女性，男女比例为1：3。起病较缓慢、隐匿，慢性病程、反复发作，常有乏力、纳差、体重减少及低热等症状。

关节症状

1、晨僵：是类风湿性关节炎最突出、最特征性表现，早晨起床时关节活动不灵活，过一段时间后缓解。晨僵的持续时间与炎症的严重程度成正比，病情越重，晨僵持续时间越长。

2、多关节受影响：对称性多关节炎受损，常常≥5个关节。易受累的关节有手、足、腕、踝及颞颌关节等，严重者还可有肘、肩、颈椎、髋、膝关节等，关节变形严重，常常致残。

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关节外症状

类风湿结节，血管炎，肾损害，肺纤维化，胸膜炎，类风湿性心肌炎和心包炎等。

除了上述症状外，化验检查可以类风湿因子阳性，抗环瓜氨酸肽抗体阳性。

2010年中国类风湿性关节炎诊断和治疗指南推荐羟氯喹的剂量为400mg/天，平均使用时间6～24个月。

台湾的一项研究发现，使用羟氯喹还可以减少类风湿性关节炎患者慢性肾脏病的发生率。

三干燥综合征

干燥综合征是一个主要侵害外分泌腺体的慢性自身免疫性疾病。因为唾液腺和泪腺受损，所以主要表现为口干、眼干，其他外分泌腺受损还可出现多系统损害的症状。

我国人群的患病率为0.3%~0.7%，在老年人群中患病率为3%~4%。本病女性多见，男女比为1：9~20。发病年龄多在40岁～50岁。

1、口干

①持续3月以上每日感到口干，需频频饮水，半夜起床饮水等；

②成人期后有腮腺反复或持续性肿大；

③吞咽干性食物有困难，必须用水辅助；

④龋齿，舌干裂，口腔往往继发有霉菌感染；

2、眼干

①持续3月以上的每日不能忍受的眼干；

②感到反复的“砂子”吹进眼内的感觉或磨砂感；

③每日需用人工泪液3次或3次以上；

3、其它部位症状：阴道干涩、皮肤干痒、肾小管酸中毒等。

除了上述症状外，化验检查抗SSA抗体阳性，抗SSB抗体阳性。

羟氯喹的使用剂量不超过400mg/天。

羟氯喹的不良反应

除了消化道症状外，羟氯喹的主要不良反应就是眼底病变。

视网膜病变的高危因素包括：

羟氯喹的累积剂量达1000g；

服用羟氯喹超过7 年；

肥胖，严重肝肾疾病或高龄；

既往存在视网膜、黄斑病变或白内障。

氯喹、羟氯喹的前生与今世

一项大型临床研究发现，使用羟氯喹约l0年的患者，肯定的视网膜毒性发生率仅为0.1%，可能的视网膜毒性发生率也仅为0.3%。

羟氯喹治疗期间应每年接受1次眼科检查。

羟氯喹总体安全性良好，但对此类药过敏的患者，以及有眼底黄斑病变者禁用。

氯喹、羟氯喹的前生与今世

目前，氯喹的抗病毒研究，主要集中在实验阶段。

动物试验表明，应用氯喹能有效抑制禽流感H5N1鼠肺中的自噬作用，减轻肺泡上皮损伤。也有报道发现，氯喹能阻断寨卡病毒诱导的自噬现象，从而抑制病毒复制；小鼠试验中也显示氯喹能切断寨卡病毒自母胎途径垂直感染。

2004年，在关于SARS病毒的研究中，有报道显示国外科学家研究发现氯喹可抑制SARS病毒在体外复制。

现在，有多项使用氯喹/羟氯喹治疗新型冠状病毒感染的肺炎的临床试验正在进行。